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受体概念

  一、受体

(一)定义

有以下几方面内容。

1.药理作用点 药物之所以能发挥作用,必须与机体组织细胞的一部分相结合,其结合的部位称为接受物质(receptive substance),或为作用点(active patches),这就是受点或受体。

2.药物受体复合物 受体是一个细胞的一个小区,与某些递质或药物发生特异性结合时,形成药物受体复合物(drug-receptor complex),并引起一系列生物学反应而起药理作用。

3.受体学说 研究药物入体内后与受体结合而起药理作用的学说叫受体学说。腺苷酸环化酶和环磷腺苷(cAMP)是药理受体学说的重要组成部分。

4.受体激动药及拮抗药 受体是存在于细胞膜上或细胞浆内的脂蛋白或糖蛋白的部分,能同递质、体内其他活性物质或某些在结构上与递质相似的药物相结合,并从而引起一系列理化反应,由此表现为细胞或组织的兴奋或抑制,前者叫受体激动药(兴奋药、增效药,agonist),后者称拮抗药(抑制药、阻断药,antagonist)。化学结构相似的药物可与同一种受体相结合。

(二)受体的特性

受体有以下特性。

1.选择性 只有较少数量理化性质类似的化学物质(如同系列药物)才能使一特定的受体发生反应。

2.特异性 化学结构相似的药物(外源性配基)只能与其结构相吻合的同一受体高度结合(而与细胞其他部分结合很少),经相互作用起同类型反应,这与细胞的性质有关。

3.敏感性 受体具有敏感性,药物小剂量就能起治疗作用。

4.特定性 受体在体内有特定的分布。受体的数量是有限时,具有饱和性,其数量可因疾病或与配基相互作用而改变。

(三)受体的性质

受体的性质归纳为以下几点。

1.高亲和力 机体特殊部位能与药物高亲和力地结合,必须经理化力的结合。

2.必须有腺苷酸环化酶和cAMP参与 第二信使学说是起自于细胞许多其他冲动(例如产生激素、递质和蛋白质等),鉴别特殊信号(一个药或自然递质,激素、递质和蛋白质等为第一信使),可结合在细胞膜上的特殊受体,引起第二信使cAMP的浓度变化,激素等,从而完成使命,经代谢失去活性。第二信使在细胞内调节生理功能和物质代谢,随即产生适当的细胞反应。

3.分类 受体的类型多样。

(1)细胞膜受体:如乙酰胆碱受体、肾上腺素能α、β受体、毒蕈碱受体、多巴胺受体、阿片受体、苯二氮受体和胰岛素受体等。

(2)细胞浆受体:如肾上腺皮质激素受体、性激素受体及甾体激素受体等。

(3)离子通道受体:烟碱受体、NMDA受体、GABAA受体。

(4)酶活性受体:生长因子受体。

二、药物—受体的结合

(一)理化力

药物分子与蛋白质表面之间有下列几类结合。

1.共价键结合(covalent bonding) 是由原子之间一对共有的电子形成,为有机化学强键,其结合强度为167-418kJ·mol-1。如酚苄明产生长时间的α肾上腺素能受体阻滞,均与共价键结合有关。

2.离子结合(ionic bonding) 是发生在对电荷基团之间的静电力,其结合强度为16-25kJ·mol-1

3.氢原子结合(hydrogen bonding) 氢原子核具有强阳电,分别可接一对电子,在其间形成桥(bridge),其结合强度为8.4-29kJ·mol-1

4.离子偶极结合(ion-dipole bonding) 分子内部因电子分布不匀,在有阳电和阴电的区域可发生。在对电荷的偶极之间由于弱电力可发生分子间结合。

5.范德华力(Van der Waals force) 在两个原子或不同分子的原子基团间产生弱结合所需的力,其结合的能量仅2-8.4kJ·mol-1

(二)药物—受体反应的动力学

进入机体后的药物大部分与血浆蛋白结合,转变为不起作用的形式,或被排泄,小部分药物经吸收、转运、扩散或在代谢时转化成有药理作用的形式,达生物期,并与受体起反应。

1.药物与其受体结合可用酶和其基质相互作用 药物A与受体R结合,形成药物-受体复合物AR,方程式为,式中K1和K2为各部分反应的速率常数。

2.亲和力常数(解离常数的倒数) 亲和力常数KA=K1/K2=[AR]/[A][R]。

3.亲和力 亲和力也就是指受体被占有的分数(受体被占有的比例),其方程式为 KA=Y/A(1-Y),式中Y是受体被占有的分数。此式也可重排为 Y=KAA/KAA 1,当A增加时,该方程式接近于整体值。上式系用于激动药的作用,若用于拮抗药B,其方程式则为 Y=KBB/KBB 1,当激动药和竞争性拮抗药同时起作用时,受体被占有分数可由下式得到,Y=KAAX/KAAX KBB 1=KAA/KAA 1,KB=X-1/B,Y是激动药占有受体的比例;A和B分别是激动药和拮抗药在溶液中的浓度;KA和KB分别是激动药—受体复合物和拮抗药—受体复合物各自的亲和力常数:X为剂量比率。

4.剂量比率 是指激动药的浓度必需成倍多于拮抗药的数目,以维持应有的反应。

5.药理学反应 在竞争性拮抗药有或无的情况下,产生相等的药理学反应与激活相等数量的受体有关。

三、药物的拮抗机理

(一)单纯竞争性

是可逆性拮抗机理。随着拮抗药浓度的增加,使有些激动药的剂量—反应对数曲线逐渐平坦,直到最后即使增加激动药的剂量也无效应。

(二)真性非竞争性

是名为不可逆的亚组,由于增加拮抗药的浓度,可成为不可逆的。

(三)生理性拮抗

两个药物作用于不同受体,各自产生相对的反应称生理性拮抗。

(四)化学性拮抗

拮抗药在化学上与激动药起作用,形成无药理作用的化合物。

(五)混合性拮抗

低浓度时为竞争性拮抗药,高浓度时则为非竞争性拮抗药。

四、阿片受体激动药、拮抗药及激动拮抗药

(一)阿片受体的分型和作用

阿片受体是临床麻醉中最重要的受体。

1.分型 自1976年Martin提出阿片受体分为μ,κ,σ3种亚型,之后又发现了δ,ε2种亚型,目前阿片受体有μ,σ,κ,δ和ε等5种亚型。近年来又发现μ受体又分为μ1和μ2两种亚型。

2.作用 激动不同的阿片受体可产生完全不同的药理作用。

(1)μ(mu)受体:μ受体兴奋产生脊髓以上镇痛、呼吸抑制、缩瞳、冷漠、欣快、心动徐缓、体温下降等变化。μ受体在丘脑核、导水管周围灰质、大脑皮层第Ⅳ层分布浓度较高,脊髓分布浓度低。mu11)产生脊髓以上镇痛、缩宫素(催乳素)分泌、欣快感、强直等作用。mu22)产生呼吸抑制、生长素分泌、胃肠道运动、翻转脑内多巴胺作用及大部分心血管作用等。

(2)δ(delta)受体:与μ受体有交互作用,起到调整μ受体的作用,并有平滑肌效应,产生脊髓镇痛、进食、翻转脑内多巴胺作用。激动药为脑啡肽(enkephalin)。

(3)κ(kappa)受体:产生脊髓性镇痛、镇静、缩瞳和淡漠、进食和抑制抗利尿激素释放等作用。酮基环唑辛(ketocyclozocine)是κ受体激动药。κ受体在脊髓分布浓度高。

(4)ε(epsilon)受体:有激素释放等作用,全部药理作用未阐明。ε受体激动药为β-内啡肽。

(5)σ(sigma)受体:引起幻觉,是氯胺酮、苯环利定(苯环己哌啶)及某些吗啡类药物的共同作用的受体部位。丙烯去甲唑辛(SKF-10047)为σ受体激动药。

(二)阿片受体激动药

阿片受体激动药指主要兴奋μ受体的药物。吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、哌替啶等都是μ受体激动药。

1.作用差异 在不同阿片受体,其激动剂的作用强度、起效时间、作用持续时间和副反应发生率均有所不同。

2.平衡麻醉 作为平衡麻醉的镇痛成分。

3.副作用 是依赖性呼吸抑制、肌肉强直、恶心、呕吐、低血压等,注意预防。

(三)阿片受体激动—拮抗药

吲哚美辛(镇痛新)、布托啡诺(丁啡南)和纳布啡是μ受体的竞争性抑制药,能阻断吗啡类与μ受体的相互作用,而对其他阿片受体,如κ受体则有激动作用。

(四)阿片受体拮抗药

是指能竞争性地拮抗各类阿片受体,而其本身没有内在的活性,纳洛酮是阿片受体拮抗药的代表。

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